廣田班最終報告では問題は解決しない
2009.4.28 NPO法人医薬ビジランスセンター(薬のチェック)
浜 六郎
• 4月19日深夜3時、読売新聞のインターネット版:
厚労省研究班がタミフル、異常行動「否定できず」
10代再開に影響
インフルエンザ治療薬タミフルを服薬した10歳以上の子
どもは、服薬しなかった子どもに比べ、飛び降りなどの
深刻な異常行動をとるリスクが1・54倍高いという分析
結果が18日、厚生労働省研究班(班長=広田良夫・大
阪市大教授)の最終報告書で明らかになった。
「タミフルとの因果関係は否定できず、深刻な異常行動に
絞った新たな研究を実施すべきだ」と指摘しており、現
在は原則中止している10歳代への使用再開は難しく
なってきた。
しかし、問題はまったく解決しない
【問題の所在:背景】
• 06/07の大規模疫学調査の第一次予備解析結果
(07.12.25)に対し、当センターはその解析方法の誤りを
指摘(08.1)。
• 厚労省臨床作業班(WG)は、2008.7.10第7回会合で、
その中間報告の結果(基本的間違いは踏襲)を踏まえ、
タミフルと突然死を含む精神神経症状との因果関係を示
す所見は検出されなかったと表明。
• 中間報告に対して、臨床薬理学会シンポジウム
(08.12.04)で、明確に中間報告の解析方法の誤りが指
摘された。
• しかし、今回の最終報告(09.4.19マスコミ報道、同4.24
報告書入手)でも、基本的な間違いが踏襲されたままで
ある。
• 一般には公表されていない問題点を指摘する。
解析に用いたデータ
• 厚生労働省の研究班「インフルエンザ随伴症状の発現状況
に関する調査研究」(分担研究者:田良夫大阪市立大学大学
院医学研究科公衆衛生学教室教授)
• 1. 一次予備解析
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2007/12/dl/s1225-7y.pdf
• 2. 同中間報告
http://www.mhlw.go.jp/shingi/2008/07/dl/s0710-6ak.pdf
• 3.最終報告
(未公表、厚生労働省医薬食品局、安全対策課より入手)
廣田班最終報告の概略
(中間報告とほぼ同じ。受診前異常行動発症者数、
受診後タミフル服用前の異常行動発症者数が若干異なるのみ)
• 対象:06/07年冬,全国小児科受診インフル患者,連続で10~20人。計11691
• 解析対象:9,666 1)迅速検査でインフルエンザ確認、2)18歳未満、
3)タミフル処方有無明瞭,4)異常行動有無記載、5)受診後に異常行動発現例
解析除外: 2)18歳以上21人 4)異常行動の有無不明278人、
5)受診前異常行動発症351人(タミフル処方群268、他薬剤処方群83)
cf:中間報告は、合計302人(タミフル処方群227、他薬剤処方群75)除外
• タミフル処方群7,545人⇒107人除外⇒7,438人を「タミフル服用群」に
(タミ服用前異常行動107人を除外.7,438人をタミフル「服用群」とした)
• タ非処方群(他薬剤処方群)2121人⇒107人追加⇒2,228人を「非服用群」に
• (タ非処方群には、タミフル以外の薬剤が処方されているが、その2,121人に、
上記タミフル処方群の107人を加え、2,228人を「タミフル非服用群」とした)
• 発熱開始から4日間追跡。コホート調査(観察研究)
• 異常行動を起こした子の割合を比較
異常行動:事故や危害につながりうるものをA
軽い異常言動として、B(幻覚)、C~Eに分類
経過観察調査票
廣田班調査票
インフルエンザ調査票
経過観察調査票
廣田班調査票
記入例
廣田班調査票
異常行動・異常言動 調査票
廣田班調査
最終報告
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017⇒9,666
タミフル使用者
7813(-268)⇒7,545
タミフル非使用者
2204(-83)⇒2,121
異常行動あり
1,215(-268)⇒947
受診後,タミフル服用前に
異常行動発現⇒107
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56(1.31-1.85)
異常行動あり
262 (-83) ⇒179
服薬後異常行動発現(777)
時間的前後関係不明(63)
受診前に異常行動あり
181+46+49-8=268
他薬剤
処方群
⇒ 840
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
受診前に異常行動あり
75+8=83
廣田班調査
最終報告
解析対象者総数
10,017⇒9,666
タミフル使用者
タミフル
処方群 7,813(-268)⇒7,545
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56(1.31-1.85)
タミフル非使用者
2,204(-83)⇒2,121
他薬剤
処方群
最終報告
での移動 異常行動あり
異常行動あり
1,215 (-268)⇒947
262 (-83) ⇒179+107
受診後、タミフル服用前に
異常行動発現
107
服薬後に異常行動発現(777)
時間的前後関係不明(63)
受診前に異常行動あり
181+46+49-8=268
840
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
受診前に異常行動あり
75+8=83
廣田班調査
最終報告
解析対象者総数
10,017⇒9,666
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56 ⇒0.89
タミフル タミフル使用者7,813(-268) タミフル非使用者2,204 (-83) 他薬剤
処方群
処方群 ⇒7,545(-107) ⇒7,438
⇒2,121(+107) ⇒2,228
異常行動あり
1,215 (-268)⇒947
受診後、タミフル服用前に
異常行動発現⇒107
最終報告
での移動 異常行動あり262 (-83)⇒
179(+107)⇒ 286
服薬後に異常行動発現(777)
時間的前後関係不明(63)
947(-107)⇒ 840
受診前に異常行動あり
181+46+49-8=268
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
受診前に異常行動あり
75+8=83
受診前に異常行動を起こした子は
両群から除く:これはOK
• 廣田班調査中間解析・最終報告では、受診前に異常
行動を起こした子は、タミフル処方群からも他剤処方
群からも除かれ解析された。このことは、集計上の不
都合は特段生じない。
• 受診前に異常行動発症割合(最終報告で)
タミフル処方群
:3.43%(268/7813)
他薬剤処方群薬剤:3.77%( 83/2204)
オッズ比0.91(0.70-1.18), p=0.449
そこで:
タミフルは異常行動を起こさない
[タミフルは異常行動とは無関係] と仮定
(これはあくまで仮定の話:誤解のないよう)
適切な解析(ITT解析)の方法
(タミフルが異常行動を起こさないならこうなるはず)
タミフルが異常行動を起こさないと仮定
タミフル処方群と他剤処方群が同一人数とする
タミフル処方群
a
b
C
他剤処方群
a
b
C
0%
20%
40%
60%
80%
100%
構成割合(%)
オッズ比=((a+b)/c)/((a+b)/c)=1
または(b/c)/b/c)=1で仮定どおり
オッズ比は(a+b)*s/((a+b)*s)=1
例:a=10,b=20,c=70とすると,オッズ比=(30/70)/(30/70)=1
服用前異常行動
服用後異常行動
異常行動なし
廣田班の解析方法
(タミフルが異常行動を起こさないと仮定したのに、タミフル群が非タミフル群より異常行
オッズ比はb/(2a+b)=20/40=0.5
aが0でない限り常に
動が少なくなる→仮定と矛盾するので、どこか計算方法が間違っている)
タミフル群の異常行動が少なく計算される
タミフル群
タミフル服用群
C 70
b20
非服用群
他薬剤群
a10 a10
0
20
C 70
b20
40
60
80
100
構成割合(%)
同じとかていしたのに、オッズ比がa/(a+2b)となり、bが0でない限り、
タミフルが異常行動を起こさないと仮定したことと矛盾
常にタミフルの異常行動が少なく計算されてしまうので矛盾する。
どこかに間違い・・・操作はaの移動のみ:これが間違い
タミフル処方群の服用前異常行動
服用後異常行動
他薬剤処方群の服用前異常行動
異常行動なし
120
廣田班最終報告よる異常行動発症割合計算
一次予備解析法(中間・最終報告データ使用で)
• タミフル処方群 15.6%(1215/7813)
• 他薬剤処方群 11.9%(262/2204)
• オッズ比1.36 (1.18-1.58,p<0.0001)
中間報告のデータを使用
• タミフル処方群 13.0%(988/7586)
• 他薬剤処方群 8.9%(187/2129)
• オッズ比1.56(1.32-1.84,p<0.0001)
最終報告のデータを使用
• タミフル処方群 12.6%(947/7545)
• 他薬剤処方群 8.4%(179/2121)
• オッズ比1.56(1.31-1.85,p<0.0001)
適切な方法(ITT)と廣田班報告の違い
適切な方法(ITT解析法)では
n
異常行動
%
タミ
7813
1215
15.6
非タ
2204
262
タミ
7586
非タ
OR
廣田班報告では
OR
n
異常行動
%
1.36
7487
889
11.9
0.45
11.9
***
2530
588
23.2
***
988
13.0
1.56
7487
889
11.9
0.91
2129
187
8.8
***
2228
286
12.8
NS
タミ
7545
947
12.6
1.56
7438
840
11.3
0.89
非タ
2121
179
8.4
***
2228
278
12.5
NS
p
p
一次予備
中間報告
最終報告
***:p<0.0001 ITT法ではタミ群:タミフル処方群、非タ:多剤群
廣田班方法では「非タ」に、もともとタミフル処方群の子を含む
なぜ違いが生じるのか-1
• 廣田班最終報告では、ITT解析について、一応つぎ
のようにコメントしている。
• 「なお、介入群研究におけるいわゆるintention-totreat analysisの手法に基づき、これらの対象者を
「オセルタミビル服用あり」として取り扱うべき、との
議論があるが、本調査が、前向き観察研究デザイン
であることを踏まえると、outcome事象発生後に受
けた曝露を、「outcome事象発症前にうけた」として
取り扱うことと同義となる。したがって、そのような
データの取り扱いは不適切であると判断した。」
• intention-to-treat analysisは、ITT解析を意味する。
廣田班の計算方法は、自己矛盾
• 異常行動を起こしうる曝露因子はタミフルだけではない。
• 非タミフル群への処方:アマンタジン0.8%に、ザナミビル38%に、
アセトアミノフェン50%に、非ステロイド抗炎症剤4.7%に、抗菌剤
20.8%に、その他が65.9%(抗ヒスタミン剤や気管支拡張剤など)
• タミフル服用群への他剤:アマンタジン0.04%、ザナミビル0.3%、
アセトアミノフェン53.2%、非ステロイド抗炎症剤3.6%、抗菌剤
17.0%、その他53.1%
• これらも異常行動発現に無関係とはいえない。
• 他薬剤処方群にも薬剤服用前に異常行動を起こした子が。これ
らを非タミフル群に入れると「outcome事象発生後に受けた曝露
を、「outcome事象発症前にうけた」と取り扱うことと同義」。
• 廣田班が「outcome事象発生後に受けた曝露を、「outcome事象
発症前にうけた」として取り扱うことと同義」とすれば、自らの分類
の間違いを指摘する⇒矛盾。
当センターの主張:
両群から早期発症例を除き集計を
ITT解析は開示データによる最適方法
• 当センター:outcome事象発生後のタミフル曝露例(早期事象発
現例)を除くなら、他薬剤処方群)からも公平に除くべきであると
主張。 2008年1月から廣田班に提言。
• 廣田班は、可能だがこれを実施せず。データも公表せず。
• 公表データで可能な最適の解析方法がITT解析である。
• ITTでは、タミフル処方群にも、タミフル非処方群(他薬剤処方群)
にも、非特異的な異常行動は同様に発症する。
タミフルが異常行動と関係する場合には、その危険度を減少さ
せる方向に作用するが、危険度を増大する方向には働かない⇒
これは大きな利点である。
まとめと結論-1
1.廣田班最終報告の解析方法は、中間解析と基本的に全く同じ
(受診前の異常行動発症が、タミフル処方群も他薬剤のみ処
方群も若干増加し、受診後でタミフル服用前に異常行動が発
症した子も若干増加しただけ)。
2.「タミフルは異常行動を起こさない」と仮定すると、廣田班の方
法では、常に、それと矛盾した結果が得られる。
3.その際の操作は、タミフル処方群に生じたタミフル服用前の異
常行動を、非タミフル群に編入したことだけである。したがっ
て、この編入方法が誤りであるといえる。
4.この基本的誤りが正されない限り、多変量解析を行っても、正し
い結果は得られない。
5.したがって、廣田班報告は、中間報告と同様、最終報告もタミフ
ルと異常行動との関連の根拠にすることは全くできない。
6.廣田班報告のデータを用い適切に解析すれば、中間報告同様、
最終報告でも、タミフルと異常行動との関連を強く示している
まとめと結論-2
7.適切な解析では、少なくとも異常行動の危険度は
1.56倍(統計学的に有意)。
8.非特異的異常行動(服用前,2日目以降の異常行動な
ど)の混入で本来の危険度が低くなっているはず。
9.廣田班最終報告の全体異常行動発症危険度0.62は
本来1.56(0.62の2.52倍)。10歳代異常行動A(飛び
降りなど危険な異常行動)の発症危険度1.54は本来
3.8の可能性あり。
10.廣田班は解散し,別の研究班で再集計すべき。
11.突然死の因果関係の検討は全く放置されたまま。
12.突然死が増加した動物実験を速やかに情報開示し、
因果関係を認めるべきである。
以下は、中間報告データを用いた
廣田班の一次予備解析の方法、
中間報告での解析方法のスライド
である
廣田班調査
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017
タミフル使用者
7,813(78.0%)
異常行動あり
1,215(15.6%)
タミフル非使用者
2,204(22.0%)
他薬剤
処方群
異常行動あり
262(11.9%)
受診前異常行動を除かないITT解析方法では:
OR=1.36(1.18-1.58,p<0.0001)
この方法なら、タミフル処方群にも、タミフル非処方群(実はタミフルが処方され
ていないだけで、リレンザ/アマンタジン/抗ヒスタミン剤など他の薬剤が処方され
ている子達)にも、非特異的な異常行動は、同様に発症するので、タミフルが
異常行動と関係する場合には、その危険度を減少させる方向に作用するが、
危険度を増大する方向には決して働かない。
廣田班調査
一次予備解析の方法
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017
タミフル使用者
7,813(78.0%)
タミフル非使用者
2,204(22.0%)
異常行動あり
1,215(15.6%)
異常行動発現後に
服薬280(23.0%)
適切な方法
OR=1.36
異常行動あり
262(11.9%)
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935(77.0%)
これが廣田班の
予備解析の移動方法
他薬剤
処方群
廣田班調査
一次予備解析の方法
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017
タミフル使用者
7,813 ⇒
7,533
異常行動あり
1,215 (-280)
280
タミフル非使用者
2,204 ⇒
2,484
異常行動あり
⇒ 935
262 (+280)⇒
542
他薬剤
処方群
+
タミフル
処方群
の一部
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935(77.0%)
これが廣田班の
一次予備解析の移動方法
OR
=1.36
0.51
廣田班調査
中間解析の経過
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017
タミフル使用者
7,813(78.0%)
異常行動あり
1,215(15.6%)
異常行動発現後に
服薬280(23.0%)
受診前に異常行動
発現181(64.6%)
タミフル非使用者
2,204(22.0%)
他薬剤
処方群
異常行動あり
262(11.9%)
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935(77.0%)
受診前に異常行動
発現46(4.9%)
受診前
event
除外
受診前に異常行動
発現75(28.6%)
廣田班調査
中間解析の経過
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017⇒9,715
タミフル使用者
7,813 ⇒7,586
タミフル非使用者
2,204 ⇒2129
異常行動あり
1,215(-181-46)⇒988
異常行動発現後に
服薬280⇒99
181
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56(適切)
他薬剤
処方群
異常行動あり
262(-75) ⇒187
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935⇒889
46
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
75
廣田班調査
中間解析の方法
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017⇒9,715
タミフル使用者
7,813 ⇒7,586
異常行動あり
1,215 ⇒988
異常行動発現後に
服薬280⇒99
181
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56
タミフル非使用者
2,204 ⇒2129
中間解析
での移動
異常行動あり
262 ⇒187
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935⇒889
46
他薬剤
処方群
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
75
廣田班調査
中間解析の方法
タミフル
処方群
解析対象者総数
10,017⇒9,715
タミフル使用者
7813⇒7,586⇒7,487
異常行動あり1,215
⇒988(-99)⇒889
異常行動発現後に
服薬280⇒99
181
OR=1.36⇒0.51
⇒1.56⇒0.91
タミフル非使用者
2204 ⇒2129⇒2228
中間解析
での移動
+
異常行動あり262
⇒187(+99)⇒286
服薬後に異常行動発現(720)
時間的前後関係不明(215)
935⇒889
46
他薬剤
処方群
タミフル
処方群
の部分
他薬剤服用前
の異常行動も
あるはず
75
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スライド - 薬のチェックは命のチェック