Journal Club
Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA.
Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased
risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of
observational studies.
Diabetes Care. 2008 Aug;31(8):1672-8. Epub 2008 May 5.
VADT (VA diabetes trial) at ADA scientific session 2008
2008年10月9日 8:20-8:50
B棟8階 カンファレンス室
亀田メディカルセンター 糖尿病内分泌内科
Diabetes and Endocrine Department,
Kameda Medical Center
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
1 Department of Medicine, Tulane University School of Medicine,
New Orleans, Louisiana;
2 Department of Epidemiology, Tulane University School of Public
Health and Tropical Medicine, New Orleans, Louisiana;
3 Southern California Kaiser Permanente Medical Group, Pasadena,
California.
Diabetes Care 31:1672–1678, 2008
Evidence Based Facts for Type 2 Diabetes
United Kingdom
Prospective Diabetes
Study
1977 - 1997
Oxford
DURABILITY OF GLYCEMIC CONTROL WITH
SULFONYLUREAS
Hanefield (n=500)
CHICAGO (n=462)
ADOPT (n=2,897)
Charbonnel (n=630)
UKPDS (n=1,573)
Change in HbA1c (%)
1
Glyburide
Glimepiride
Glyburide
0
Gliclazide
Glyburide
-1
-2
0
1
2
3
TIME (years)
4
5
6
10
TIME-RELATED CHANGE IN HBA1c:
ADOPT
Rate Of Decline In
Beta Cell Function
(% per year)
p<0.001
8.0
6
Glyburide
HBA1c (%)
4
7.6
2
0
7.2
p<0.001
Rosi GLY
Rosiglitazone
6.8
6.4
0
1
Kahn et al, NEJM 355: 2427-43, 2006
2
3
YEARS
4
5
DURABILITY OF GLYCEMIC CONTROL
WITH THIAZOLIDINEDIONES
Change in HBA1c (%)
1
Hanefeld (n=250)
Tan (n=270)
Chicago (n=232)
ADOPT (n=1,456)
PERISCOPE (n=178)
0
PIO
Rosiglitazone
PIO
PIO
-1
-2
0
1
2
PIO
3
4
TIME (years)
5
6
UKPDS Trial Design (Overweight) Group
4209 (82%)
BMI 25-30 46%
BMI > 30 54%
2505
Non-overweight
1704
Conventional policy
n = 411
Intensive policy
n = 1293
Insulin or Sulphonylurea
n = 951
Metformin
n = 342
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-865.
UKPDS: Global Clinical Outcomes
Overweight patients
Conventional
Diet
Proportion of patients with events
60 Any diabetes-related endpoint
40
Insulin or
Sulphonylureas
Metformin
Met v Diet
p=0.0023
Met v Sus or Insulin
p=0.0034
20
0
0
3
6
9
12
Time from randomisation (years)
16
Any Diabetes Related Complication
Eyes
Eyes
Brain
Events per 1000 patient years
Heart
Kidneys
Nerves
Diet
43.3
p=0.0023
Lower
limbs
Sus / Ins
40.1
Metformin 29.8
 32%
p=0.0034 Reduction
メトホルミンが生命予後に及ぼす影響 (UKPDS34)
エンドポイント
糖尿病関連 イベント
糖尿病関連死
全死亡率
events/1,000pts/yrs
Met
検定 (p)
強化療法
29.8
7.5
13.5
SU +Met
糖尿病関連死
全死亡率
致死的心筋梗塞
非致死的心筋梗塞
突然死
心不全
狭心症
致死的脳卒中
非致死的脳卒中
下肢切断
癌死
相対リスク
16.8
30.3
11.0
9.4
1.9
5.9
7.4
3.2
6.6
1.3
9.0
40.1
10.3
18.9
0.0034
0.11
0.021
SU alone vs SU alone
6.6
19.1
6.2
15.0
1.2
3.7
11.5
0.6
7.6
0.6
3.7
1.96
1.60
1.79
0.62
1.61
1.59
0.64
5.25
0.88
2.12
2.47
0.039
0.041
0.14
0.15
0.60
0.38
0.24
0.09
0.76
0.53
0.056
UK Prospective Diabetes Study Group : Lancet,352,854,1998.
ADA ALGORITHM
Lifestyle + Metformin
HbA1c > 7.0%
Add
Basal Insulin
Intensify
Insulin
Add
Sulfonylurea
Add
Glitazone
Add Glitazone or
Basal Insulin
Add SU or
Basal Insulin
PATHOPHYSIOLOGIC BASED
(DEFRONZO) ALGORITHM
TRIPLE COMBINATION:
Pioglitazone + Metformin
+ Exenatide
HbA1c < 6.0%
Aim
Observational studies assessing the
association of combination therapy of
metformin and sulfonylurea on all-cause and/or
cardiovascular mortality in type 2 diabetes
have shown conflicting results. We therefore
evaluated the effects of combination therapy of
sulfonylureas and metformin on the risk of allcause mortality and cardiovascular disease
(CVD) among people with type 2 diabetes.
Methods
A MEDLINE search (January 1966–July 2007) was
conducted to identify observational studies that
examined the association between combination
therapy of sulfonylureas and metformin on risk of
CVD or all-cause mortality. From 299 relevant
reports, 9 were included in the meta-analysis. In
these studies, combination therapy of metformin
and sulfonylurea was assessed, the risk of CVD
and/or mortality was reported, and adjusted
relative risk (RR) or equivalent (hazard ratio and
odds ratio) and corresponding variance or
equivalent was reported.
RR estimates and 95% CIs for all-cause mortality (A), CVD mortality
(B), and composite end point of CVD hospitalizations or CVD
mortality (C) associated with combination therapy of metformin and
sulfonylurea by study and pooled along with proportion of events
for each outcome.
RR estimates and 95% CIs for all-cause mortality (A), CVD mortality
(B), and composite end point of CVD hospitalizations or CVD
mortality (C) associated with combination therapy of metformin and
sulfonylurea by study and pooled along with proportion of events
for each outcome.
RR estimates and 95% CIs for all-cause mortality (A), CVD mortality
(B), and composite end point of CVD hospitalizations or CVD
mortality (C) associated with combination therapy of metformin and
sulfonylurea by study and pooled along with proportion of events
for each outcome.
Pooled RR (95% CI) of all-cause mortality, CVD mortality, and
composite end point of CVD hospitalizations or CVD mortality
according to different exclusion criteria
Results
The pooled RRs (95% CIs) of outcomes
for individuals with type 2 diabetes
prescribed combination therapy of
sulfonylureas and metformin were 1.19
(0.88 –1.62) for all-cause mortality, 1.29
(0.73–2.27) for CVD mortality, and 1.43
(1.10 –1.85) for a composite end point of
CVD hospitalizations or mortality (fatal or
nonfatal events).
Conclusion
The combination therapy of metformin and
sulfonylurea significantly increased the RR of
the composite end point of cardiovascular
hospitalization or mortality (fatal and nonfatal
events) irrespective of the reference group
(diet therapy, metformin monotherapy, or
sulfonylurea monotherapy); however, there
were no significant effects of this combination
therapy on either CVD mortality or all-cause
mortality alone.
VADT ~試験方法~
2型糖尿病患者 1,791例
強化療法群
(HbA1C 6%未満)
通常療法群
(HbA1C 8~9%未満)
血糖コントロールにおける基本的な薬剤の処方法
1. メトホルミン(BMI 27以上)またはグリメピリド(BMI 27未満)に
ロシグリタゾンを加える
2. インスリン
3. 他の経口糖尿病薬
4. 併用療法
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~患者背景~
平均±SD
人種
糖尿病罹病期間(年)
11.5±7.7
白人, ヒスパニック以外
62%
年齢(歳)
60.4±9.5
アフリカン-アメリカン
17%
BMI(kg/m2)
31.3±4.6
ヒスパニック、白人
16%
HbA1C (%)
9.4±1.5
その他
5%
男性
97%
喫煙
17%
過去に喫煙
55%
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~HbA1Cの推移~
(%)
10.5
10.0
9.5
*
HbA1C
9.0
8.4%
8.5
8.0
7.5
7.0
*
6.9%
6.5
6.0
5.5
0
通常療法
強化療法
~
~
登録時
1
*中央値
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~糖尿病治療薬の使用状況~
(%)
100
75
経口薬
50
インスリン
通常療法
強化療法
~
~
0
登録時
1
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~経口糖尿病薬の使用状況~
(%)
90
ロシグリタゾン
メトホルミン
グリメピリド
80
70
60
50
40
30
20
10
0
通常療法
強化療法
1年後
通常療法
強化療法
3年後
通常療法
強化療法
5年後
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~インスリンの使用状況(1日あたりの単位数:中央値)~
(U/日)
115
中央値±四分位範囲
通常療法
強化療法
95
75
55
35
~
~
0
登録時
1
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~低血糖の発現状況~
通常療法
食事、糖質により回復
無症候性低血糖
血糖値 < 50mg/dL
重篤な低血糖
(意識障害または意識消失)
夜間低血糖
強化療法
4.24
15.29
0.5
2.37
0.52
2.03
0.04
0.12
0.44
1.53
(患者数/年)
(全ての項目においてp<0.01)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~平均血圧の推移~
(mmHg)
140
130
120
収縮期血圧
110
通常療法
強化療法
100
90
拡張期血圧
80
70
~
~
00
登録時
1
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~LDL-Cの推移~
(mg/dL)
中央値±四分位範囲
130
通常療法
強化療法
110
90
70
~
~
0
登録時
1
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~HDL-Cの推移~
(mg/dL)
50
45
40
35
30
通常療法
強化療法
中央値±四分位範囲
~
~
0
登録時
1
2
3
4
5
6 (年)
観察期間
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Abraira C.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~主要評価項目への影響~
100
80
非
発
症
率
60
発症数/総数(頻度)
通常療法 263/899(29.3%)
強化療法 231/892(25.9%)
40
20
p値
0.11
ハザード比
95%信頼区間
p値
0.868
0.728,1.036
0.12
0
0
1
2
3
4
観察期間
5
6
7
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~イベント発症の予測因子(登録時)~
ハザード比
95%信頼区間
p値
インスリン治療
1.275
1.039,1.566
0.0202
冠動脈疾患イベントの既往
3.119
2.531,3.843
<0.0001
年齢
1.029
1.016,1.042
<0.0001
糖尿病罹病期間
1.014
1.002,1.027
0.0235
収縮期血圧
1.009
1.003,1.015
0.0016
HDL
0.985
0.974,0.995
0.0040
LDL
1.003
1.000,1.007
0.0299
Minorities
0.778
0.628,0.964
0.0217
HbA1C
1.077
1.006,1.154
0.0340
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~イベント発症リスクと糖尿病罹病期間の関係
~
心
血
管
疾
患
発
症
に
お
け
る
ハ
ザ
ー
ド
比
強化療法の通常療法に対する
心血管疾患発症におけるハザード比
1.4
1.2
1.0
0.8
p<0.0001
0.6
0.4
0
3
6
9
12
15
糖尿病罹病期間
18
21
24
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~非致死性イベント~
100
80
非
発
症
率
60
40
ハザード比
95%信頼区間
p値
0.845
0.704,1.016
0.0725
20
0
0
1
2
3
4
観察期間
5
6
7
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~心血管死~
100
80
非
発
症
率
60
40
20
ハザード比
95%信頼区間
p値
1.258
0.771,2.052
0.36
0
0
1
2
3
4
観察期間
5
6
7
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~総死亡~
100
80
非
発
症
率
60
40
20
ハザード比
95%信頼区間
p値
1.065
0.801,1.416
0.67
0
0
1
2
3
4
観察期間
5
6
7
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~低血糖症状~
100
80
非
発
症
率
60
40
20
ハザード比
95%信頼区間
p値
1.065
0.801,1.416
0.67
0
0
1
2
3
4
観察期間
5
6
7
(年)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
VADT ~重篤な低血糖の発現状況~
症例数
発現数
頻度(%)
889
79
8.8
892
178
20.0
899
39
4.3
892
91
10.2
899
87
9.7
892
188
21.1
p値
意識障害
通常療法
強化療法
0.01
意識消失
通常療法
強化療法
0.01
重篤な低血糖*
通常療法
強化療法
0.01
* 意識障害または意識消失(一部の症例は両者を認めた)
2型糖尿病1,791例を無作為にロシグリタゾンを中心とした治療により強化療法群(HbA1C 6.0%未満)、または通常療法
(HbA1C 8.0~9.0%)に割り付けた。そして、主要心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳卒中、うっ血性心不全、手術で
きない冠動脈疾患)、虚血部位の切断、冠動脈疾患へのインターベンション、末梢血管疾患を主要評価項目とした。
Duckworth W.:ADA 68th Scientific Sessions,2008,San Francisco.
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