生存時間解析における
症例数設計
浜田知久馬・藤井陽介
東京理科大学工学部経営工学科
SUGIJ2003 7/31
1
Levamisole and FU for adjuvant
therapy of resected colon carcinoma
NEJM 322-6 352-358(1990)
Survival was the primary endpoint of this
study; the time to recurrence was also
determined. A minimum of 150 eligible
patients per treatment arm was
planned for the trial. This ensured that
the trial would have a power of 0.90 to
detect a ratio of the control-group
hazard to the combination-therapygroup hazard of 2.0. This assigned a
pairwise comparison of treatments by a
one-sided log-rank test in which a
value of 0.05 indicated statistical
significance.
2
発表の構成
生存時間解析の例数設計の特徴
ログランク検定はノンパラ検定では?
ノンパラ検定でどのようにして,
症例数設計が可能なのか?
ログランク検定の例数設計の原理
Freedman式とShoenfeld式の関係は?
SASでの例数設計のプログラム
より複雑な問題での計算ツール
3
生存時間解析の例数設計の特徴
次のうち情報量が最も大きいのは?
1)10万人を0.01年(3.5日)フォローアップ
2)10人を100年間フォローアップ
3)200人を5年間フォローアップ
生存時間解析ではイベント数が情報量
フォローアップ期間の考慮が必要
4
FreedmanとShoenfeld
Freedman
Shoenfeld
{z  z  } ( HR  1)
2
d
2( HR  1)
2
2
{z  z  }  2
2
d
(log(HR))2
1 : 群1のハザード 2 : 群2のハザード
HR  2 1 : 2群のハザード比
d
2d
N

2群を併せたイベントの 割合 2   1   2
 1 : 群1の最終時点の生存 率  2 : 群2の最終時点の生存 率
1  1  1   2 2  1   2
2群を併せたイベントの 割合 
2

2
5
症例数計算ツール
1) SAS V9 POWER & GLMPOWER
2) nQuery
登録期間,途中脱落,区分指数モデル
3) SWOG statistical tool
登録期間,途中脱落,非劣性,
交互作用,層,例数の不均等,一標本問題
http://www.swogstat.org/stat/public/default.html
6
V9 POWER & GLMPOWER
カバーしている手法
• t tests for means
• equivalence tests for means
• confidence intervals for means
• tests of a binomial proportion
• multiple regression
• one-way analysis of variance
• multi-way analysis of variance
• contrast
7
8
nQuery Advisor V.3の
生存時間解析の例数設計法
Log-rank test for equality of survival
curves
Test based on exponential survival,
accrual period
Test based on exponential survival,
accrual period, drop outs
Log-rank test, user specified survival
rates, accrual period, drop outs
(simulation)
9
nQuery Advisor V.3
Test significance level,
0.050
1 or 2 sided test?
2
Group 1 proportion π1 at time t
0.700
Group 2 proportion π2 at time t
0.800
Hazard ratio, h=ln(π1) / ln(π2)
1.598
Power ( % )
80
n per group
296
nQueryはFreedman式を採用
10
Log-rank test of survival in two groups followed for fixed time, constant hazard ratio
Æ = 0.050 ( 2) ÒÁ= 0.700 ÒÂ= 0.800
100
Power
90
80
70
60
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Sample Size per Group
11
Log-rank test of survival in two groups followed for
fixed time, constant hazard ratio
When the sample size in each
group is 296, a 0.050 level twosided log-rank test for equality of
survival curves will have 80%
power to detect the difference
between a Group 1 proportion π1
at time t of 0.700 and a Group 2
proportion π2 at time t of 0.800
(a constant hazard ratio of
1.598); this assumes no
12
dropouts before time t.
13
http://www.swogstat.org/stat
/public/default.html
CRABの統計ツール(例数設計)
One Arm Binomial One Arm Survival
One Arm Normal
Two Stage
Two Arm Binomial Two Arm Survival
Two Arm Normal
Binomial Interaction
Survival Interaction Survival
Equivalence
Expected Deaths
14
15
生存時間解析の症例数設計
a)生存時間分布としては指数分布を仮定する.
b)薬剤が比例ハザード的な効果をもつ(すべて
の時点で一様に死亡のリスクを低下させる).
c)解析方法はログランク検定を用いる.
d)2群で試験を行いサンプルサイズは等しくとる.
16
例数設計の原理
N=f(検定の精度,実験の精度,効果)
2( z  z  ) SD
2
2
N
2群の平均値の差の例数設計
2
D


検定の有意水準(通常は5% )
SD
D(デルタ)
個体間のばらつきの大きさ
有意差を見逃す確率(通常は20% )
予想される2群間の平均値の差
( 生物学的に検出したい差 )
17
2( z  z  ) SD
2
N
t
D
2
y 2  y1

2


2
N 
• βエラー50%
(z0.50=0)
• βエラーを考慮
2
D
N
SD 2 N  SD 2 N
t
t
D
SD 2 N
D
SD 2 N

D
SD 2 N
 z
 z  z 
18
正規分布の%点
OBS
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
P
0.010
0.025
0.050
0.100
0.200
0.500
0.800
0.900
0.950
0.975
0.990
Z
-2.32635
-1.95996
-1.64485
-1.28155
-0.84162
-0.00000
0.84162
1.28155
1.64485
1.95996
2.32635
0
日本のZβ
米国のZβ
世界共通の
Zα
19
帰無仮説と対立仮説の
平均値の差の分布
dif  y 2  y 1
SD 2 SD 2 2 SD 2
H 0 : E[dif ]  0, V [dif ] 


N
N
N
2
2
2
SD
SD
2 SD
H 1 : E[dif ]  D, V [dif ] 


N
N
N
20
検出力をβにするための条件
棄却限界値
H0
H1
SD(dif ) 
0
N
α D
β
z
2SD
2SD
N
D
z
2SD
N
21
検出力をβにするための条件
D  z
D
N
 z
2 SD
N
( z  z  ) 2 SD
N
N 
N 
2 SD
( z  z  ) 2 SD
2( z
D
2
2
 z  ) SD
D
2
22
棄却限界値の低下(α増大)
⇒βエラー減少
β
23
SDの減少⇒βエラー減少
β
24
Δの増加⇒βエラー減少
Δ
β
25
2( z  z  ) SD
2
N
2
D
2
1)SD2に比例する.
例)SDが倍になれば必要なサンプルサイズは4倍
SDが10のところを12と見積もれば,サンプルサイズは1.44倍
2)Δ2に反比例する.
例)効果が倍になれば必要なサンプルサイズは1/4
Δが12のところを10と見積もれば,サンプルサイズは1.44倍
3)検定の有意水準を厳しくすると必要なnは増大
例)有意水準を0.05から0.01にすると約1.5倍
4)βを小さくすると必要なnは増大
例)βを0.20から0.10とすると約1.3倍
26
割合の差の検定
SD

z 2Pz(1 2P()2zSD
)2SD
 P (1 P ) 
z Pz(1z )P
N  N N 
2

 /2
 2 E

E
c
2
2
2
c
2
2
2
P)
( PE(D
D) c
PE : 試験群の割合, Pc : 対照群の割合
P :2群をプールした割合
Δ  PE  Pc
PE (1  PE ) ≒ Pc (1  Pc ) ≒ P(1  P)  SD
2
27
必要なN
• 標準薬の改善率PC:.40
新薬の 改善率PE :.45,.50,.60,.70
(α=0.05, β=0.20)
(Δ=0.05, 0.10, 0.20, 0.30)
Δ
N
0.05
1552
0.10
388
0.20
97
0.30
42
28
仮想例
────────────────────────────────────────
群j
1 ────×──×───────────×────────────
2 ──────────×───────────×──×──────
i 1 2 3 4 5 6
実時間 4 5 6 9 10 11
────────────────────────────────────────
人年法によるハザード比とWald検定
29
理論的基礎
指数分布(exponential distribution)
確率密度関数: f (t )    exp(t )
生存関数:
S (t )  exp(t )
ハザード関数: h(t )  
時点にかかわらずハザードが一定
λがハザード(瞬間死亡率を表すパラメータ)
30
λ=0.5の指数分布
確率密度関数f
生存関数S
ハザード関数h
f (t )    exp(t ) S (t )  exp(t ) h(t )  
31
λの最尤推定(MLE)

d
λのMLE: h   

t
i
(人年法)
λの分散:
h2
V h  
d
(死亡数の逆数に比例)
d : 死亡数,  ti : 観察人年
32
ハザード比の計算

d1
3
h1   1 

 0.167
 t1i
459

d2
3
h2   2 

 0.111
 t 2i
6  10  11
h2
0.111
HR 

 0.667
h1
0.167
2
2
h1
h2
V [h1 ] 
 0.0093, V [h2 ] 
 0.0041
d1
d2
33
H0:λ1=λ2の検定

( h2  h1 )
( h2  h1 )


2
2
V [ h2  h1 ]
h1
h2

d1
d2
2
2
2
(0.111 0.167)
 0.23

2
2
0.167
0.111

3
3
2
34
H0:λ1=λ2の検定
h2  h1
h2  h1
Z

2
2
V [h2  h1 ]
h2 d 2  h1 d1
(h1  h2 )
(d1  d 2 )
h≒
d≒
2
2
Z
h2  h1
2
2
≒
2
1
h h

d 2 d1
Z  z  z
h2  h1
h
d
2

h
2
d

h2  h1
2
h
d

からdを計算
h2  h1
h2  h1 2
2
d
35
Freedman公式
2
(
h

h
)
2
1
Z2  2

(
z

z
)


2
( h2  h1 )
2d
(1  h1 / h2 ) 2
(1  HR) 2


2
(1  h1 / h2 )
(1  HR) 2
2d
2d
{z  z  } ( HR  1)
2
d
2( HR  1)
HR=h1 /h2:ハザード比
2
2
36
帰無仮説
2つの群で生存時間曲線に差がない.
指数分布を仮定すると:
Freedm an H 0 :  2  1
Shoenfeld H 0 : log  2  log 1
2
H 0 : log  2  log 1  log
 log HR  0
1
2
H 0 : HR 
 exp(0)  1
1
37
生存率の症例数設計
Shoenfeld公式
H 0 : logHR  log2  log1  0
1 h2 1
  log h  2
V [logh] ≒ 
V [h]= 2  =

h d d
 h 
Z
Z
log(h2 )  log(h1 )
log(h2 )  log(h1 )
≒
V [log(h2 )  log(h1 )]
1 d 2  1 d1
log(h2 )  log(h1 )
1 d 1 d
≒
log(h2 )  log(h1 )
2d

log(HR)
2d
{z  z  } 2
2
d
(log(HR))
2
38
FreedmanとShoenfeld式
Freedman:
d
Shoenfeld:
{z  z  }2 ( HR  1) 2
2( HR  1)
when HR ≒1
2
{z  z  } 2
2
d
(log(HR))
2
( HR  1)
2
HR  1 log(HR)
≒

≒
2
2
HR  1
2
2( HR  1)
log(HR)
2
テーラー展開(2次)
g ' ' (a)(x  a)
g ( x) ≒ g (a)  g ' (a)(x  a) 
2
2
39
FreedmanとShoenfeld式
log(HR)をHR=1の周りでテーラー展開(2次)
log(HR) log(1) ( HR  1) ( HR  1) 2 ( HR  1) ( HR  1) 2
≒




2
2
2
4
2
4
f(HR)=(HR-1)/(HR+1)をHR=1の周りで展開
HR  1 ≒ HR  1  ( HR  1) 2
HR  1
2
4
log(HR)
( HR  1)
≒
2
( HR  1)
40
図1 3つの関数形の比較
Taylor
Freedman
Shoenfeld
Shoenfeld :log(HR) Freedman :2*(HR-1)/(HR+1)
Taylor:(HR-1)-(HR-1)2/2;
41
再度の疑問
結局, Freedman式とShoenfeld式は,
指数分布を
仮定したパラメトリックな
例数設計では?
何故,ノンパラのログランク検定の
例数設計になるの?
42
ログランク検定の計算手順
────────────────────────────────────────
群j
1 ────×──×───────────×────────────
2 ──────────×───────────×──×──────
i 1 2 3 実時間 4 5 6 4 5 6
9 10 11
────────────────────────────────────────
時点 i=1
群
1 2
i=2
群
1 2
i=3
群
1 2
i=4
群
1 2
i=5
群
1 2
i=6
群
1 2
2
3
1
3
1
2
0
2
0
1
0
0
1
0
1
0
0
1
1
0
0
1
0
1
1 2
0
生存
死亡
計
3 3
2 3
1 3
2
0 1
43
1 2 3 4 5 6
1 1 2 1 2 2
時点1
死亡
群1
群2
1
0
全体
1
1
生存
2
3
3
3
2
2
2
1
6
リスク集合
群2の期待死亡数E12 3/6 群2の観測死亡数O12 0
n11 n12
V [O12  E12 ] 
 p11 p12  0.5  0.5
44
2
n1
1 2 3 4 5 6
1 2 1 2 2
時点2
死亡
群1
群2
1
0
全体
1
2
生存
1
3
2
3
2
2
1
5
リスク集合
群2の期待死亡数E22 3/5 群2の観測死亡数O22 0
n21 n22
V [O22  E22 ] 
 p21 p22  0.4  0.6
45
2
n2
1 2 3 4 5 6
2 1 2 2
時点3
死亡
群1
群2
0
1
全体
2
生存
1
2
リスク集合
1
3
2
2
1
群2の期待死亡数 3/4 群2の観測死亡数
4
1
46
1 2 3 4 5 6
1 2 2
時点4
群1
群2
死亡
1
0
生存
0
2
リスク集合
1
2
全体
2
2
1
群2の期待死亡数 2/3 群2の観測死亡数
3
0
47
1 2 3 4 5 6
2 2
時点5
群1
群2
死亡
0
1
生存
0
1
リスク集合
0
2
群2の期待死亡数 2/2 群2の観測死亡数
全体
2
2
2
1
48
1 2 3 4 5 6
2
時点6
群1
群2
0
0
生存
0
1
リスク集合
0
1
死亡
群2の期待死亡数 1/1 群2の観測死亡数
全体
2
1
1
49
ログランク検定
(Oi 2  Ei 2 )
 O12  E12  O22  E 22  O32  E32
 O42  E 42  O52  E52  O62  E 62
3
3
3
2
2
1
 0   0  1  0  1 1
6
5
4
3
2
1
2
2
2
[(Oi 2  Ei 2 )]  1.517
U ( 0)
2
 


 2.56
I (0) V [(Oi 2  Ei 2 )]
0.8997
50
変数が1つの場合
比例ハザードモデル
h(t )  h0 (t )  exp(  z )
z  0 : group1, z  1 : group2
group1 : h0 (t )
group 2 : h0 (t )  e
h0 (t )  e
HR 
h0 (t )


 e ,   log HR

51
縦軸:対数尤度logL 横軸:β
山の頂上では
傾き=0
MLE :-1.688
β
52
スコア関数の近似
d log L
dU
U ( ) 
≒ U ( 0)  (   0 )
d
d   0
 U (0)    (  I (0))
 U ( 0)  I ( 0) 
U (0)  (Oi 2  E i 2 )
I (0)  V [ (Oi 2  E i 2 )]
53
One step 推定値
縦軸:スコア関数 横軸:β

U (0) - 1.517
 =b1 

 1.6857
I (0) 0.8997
U (0)  I (0)
I(0)=0.8997
U(0)=-1.517
One step 推定値
b1=-1.6857
β
54
反復なしの計算 U(0 ),I( 0)の出力
DATA WORK;
INPUT GROUP TIME CENSOR @@;
CARDS;
1 4 1 1 9 1
1 5 1 2 10 1
2 6 1 2 11 1
PROC phreg DATA=WORK;
model TIME*CENSOR(0)=GROUP
/ITPRINT ;
55
反復計算の履歴
Maximum Likelihood Iteration History
Iter
Ridge Log Likelihood
0
0
-6.579251212010
1
0
-5.343241803607
2
0
-5.343240134138
Last Evaluation of the Gradient
GROUP
-7.852452E-7


GROUP
0.000000000
-1.685705465
-1.687845205
U (0)
1.5167
b1 

 -1.6857
I (0) 0.899722
56
ログランク検定の症例数設計
2
2
[ (Oi 2  E i 2 )]2
U ( 0)


V [ (Oi 2  E i 2 )]
I ( 0)
U ( 0) 
 (O
i2
 E i 2 ), I (0)  V [ (Oi 2  E i 2 )]
b:対数ハザード比
 の推定値
1
U ( 0)
1
b1 
, V [b1 ] 
I ( 0)
I ( 0)
2
2
b1
U ( 0) 2 I ( 0 ) U ( 0 ) 2



2
V [b1 ]
I ( 0)
I ( 0)
対数ハザード比   0の検定
57
ログランク検定の症例数設計
b1
V [b1 ]

b1
1
I ( 0)
 z  z 
I (0)  V [ (Oi 2  E i 2 )]  
ni1 ni 2
ni
2
e
≒  0.5  0.5 
4
e :2群を合わせたイベン ト数

4/e
 z  z   e 
4( z   z  ) 2
1群当たりの死亡数: d 

2

4( z   z  ) 2
(log HR) 2
2( z   z  ) 2
(log HR) 2
58
症例数設計まとめ
• FreedmanとShoenfeld式
テーラー展開を行って,2次式で近似すると
等しくなる.
Freedmanの方が必要なNは少し大きい.
• ログランク検定:Cox回帰を反復測定1回だけ
行ったときの対数ハザード比β=0の検定
近似的にShoenfeld式と等しくなる.
59
ハザード比の見積もり
log S 2 (t )
1)時点tでの2群の生存率S(t)から HR  logS (t )
1
2)メディアン生存時間(M)に基づいて
 M1 
 : 指数分布
HR  
 M2 

 M1 
 : ワイブル分布
HR  
 M2 
3)人年法によるハザードの推定
総イベント数
ハザード 
総観察時間
60
生存時間の例数設計
例題 生存時間分布に指数分布を仮定して,
次の条件で例数設計を行うこと.
α=0.05(両側),β=0.20
手術単独群(cont)の5年生存率
:0.65
補助化学療法群(drug)の5年生存率:0.80
61
指数分布の生存関数と
ハザード関数
h(t )   , S (t )  exp(t )
t , S (t )  
 log S (5)
S (5)  exp( 5)   
5
 log(0.8)
cont : hc 
 0.0446
5
 log(0.65)
drug : hd 
 0.0862
5
62
試験期間を5年,Sc(5)=0.65, Sd(5)=0.80,
α=0.05,β=0.20の必要例数
1)各群のハザードの計算
2)ハザード比の計算
hd 0.0446
HR  
 0.52
hc 0.0862
3)Zα=1.96, Zβ=0.84
4)サンプルサイズNの計算
( z  z  ) 2 ( HR  1) 2
(1.96  0.84) 2 (0.52  1) 2
d

 38.9
2
2
2( HR  1)
2(0.52  1)
d 2
38.9  2
N

 141.5
2   1   2 2  0.80  0.65
63
SASのプログラム 症例数
data samplesize;
alpha=0.05;beta=0.20;
t=5;pc=0.65;pd=0.80;
h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1;
za=probit(1-alpha/2);
zb=probit(1-beta);
ef=(za+zb)**2*(hr+1)**2/(2*(hr-1)**2);
nf=2*ef/(2-pd-pc);
es=2*(za+zb)**2/((log(hr))**2);
ns=2*es/(2-pd-pc);
64
実行結果 症例数
T PC PD
H2
H1
ALPHA BETA
5 0.65 0.8 0.044629 0.086157 0.05 0.2
HR
ZA
ZB EF
NF
ES NS
0.518 1.96 0.84 38.9 141.5 36.3 131.9
NF:Freedman公式
NS:Shoenfeld公式
*割合の差で例数設計を行うとN=151
65
検出力の評価
Freedman式
Shoenfeld式
{z  z  } ( HR  1)
2
d
2( HR  1)
2
HR  1
z   2d 
 z
HR  1
2
{z  z  } 2
2
d
(log(HR))
2
d
z 
 log(HR)  z
2
66
SASのプログラム 検出力
data samplesize;
alpha=0.05;beta=0.20;
t=5;pc=0.65;pd=0.80;n1=150;n2=150;
h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1;
za=probit(1-alpha/2);
e=(n1*(1-pc)+n2*(1-pd))/2;
zbf=(e*2)**.5*abs((hr-1)/(hr+1))-za;
zbs=(e/2)**.5*abs(log(hr))-za;
pf=probnorm(zbf); ps=probnorm(zbs);
67
実行結果 検出力
alpha beta t pc pd n1 n2 h2 h1
0.05 0.2 5 0.65 0.8 150 150 0.04 0.09
hr
za e
zbf zbs pf ps
0.52 1.96 41.25 0.92 1.03 0.82 0.85
PF:Freedman公式
PS:Shoenfeld公式
68
イベント数に影響を与える要因
1) ハザード
2) 登録期間,登録パターン
3) 症例の追加
4) 症例の脱落
5) フォローアップ期間
69
登録期間を考慮した検出力の評価
累積発症率
登録期間R年
フォローアップ期間T年
1-S(T+R)
1-S(T+Δ)
1-S(T)
Δ
生存率
累積登録
一様分布
人数
指数分布
時間
時間
70
登録期間を考慮した検出力の評価
期待イベント数
R  nperyear イベントの割合
R:登録期間,nperyear:年当たりの登録数
1
イベントの割合   P(event t )   dt
R
0
R
1
 1   S (event t )   dt
R
0
R
1
 1   S ( R  T  t )   dt
R
0
R
イベントの割合
イベントの割合
1
 1    exp   ( R  T  t )  dt
R
0
R
exp   ( R  T ) exp R 1
 1
R
71
登録期間を考慮した検出力の評価
登録期間:2年,フォローアップ期間:最大7年
年間登録例数:150例
対照群 5年生存率:65% N=150
薬剤群 5年生存率:80% N=150
2群を併せたイベントの割合:32%
検出力:87%(Freedman)
72
フォローアップ期間による検出力の変化
data power;
r=2;nperyear=150;alpha=0.05;
pc=0.65;pd=0.80;t=5;
za=probit(1-alpha/2);
lambda=-log((pd+pc)/2)/t;
h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1;
do t=0 to 6 by .1;
n=nperyear*2;
pevent=1-(1/r)*exp(-lambda*(r+t))*
(exp(lambda*r)-1)/lambda;
e=n*pevent/2;
zbf=(e*2)**.5*abs((hr-1)/(hr+1))-za;
pf=probnorm(zbf);output;
end;
73
図3 フォローアップ期間による検出力の変化
検出力
イベント数
74
終わりに
1)パラ・セミパラ・ノンパラの生存時間解析で,
症例数設計は,ハザード比に基づいて,同様の
原理で行える.
2)より複雑な問題(非劣性,登録期間,脱落)
等については,nQuery,SWOGのHPで対
応できる.
3)近い将来,POWERプロシジャに生存時間解
析の機能が加わるのを期待しましょう.
75
優越性と非劣性
・優越性
Z
・非劣性
Z
h2  h1
h d h d
2
2
h2  h1  
h d h d
2
2
 z  z 
 z  z 
ρ劣らない→ρハンデを与えたら勝てる
76
非劣性試験の症例数設計のプログラム
data inferiority;
alpha=0.05;beta=0.20;
t=5;pc=0.65;pd=0.80;
h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1;
za=probit(1-alpha/2);zb=probit(1-beta);
do delta=0 to -0.3 by -0.05;
ef=(za+zb)**2*(hr+delta+1)**2
/(2*(hr+delta-1)**2);
nf=2*ef/(2-pd-pc);
output;
end;
proc print;run;
77
非劣性試験の症例数設計の結果
alpha
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
0.05
beta t pc
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
0.2 5 0.65
pd
0.8
0.8
0.8
0.8
0.8
0.8
0.8
h2
0.04
0.04
0.04
0.04
0.04
0.04
0.04
h1
0.09
0.09
0.09
0.09
0.09
0.09
0.09
hr
0.52
0.52
0.52
0.52
0.52
0.52
0.52
za
1.96
1.96
1.96
1.96
1.96
1.96
1.96
zb
0.84
0.84
0.84
0.84
0.84
0.84
0.84
delta
0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25
-0.30
ef
nf
38.92 141.54
29.88 108.66
23.30 84.71
18.39 66.86
14.66 53.30
11.78 42.82
9.52 34.62
78
シミュレーションによる例数設計
・必要な状況
1)プライマリーな解析としてログランク検定の代わりに
一般化ウイルコクソン検定を用いる.
2)胃ガンに代表されるように生存時間分布としてワイ
ブル分布などの指数分布以外の分布が想定される.
3)2群で例数をアンバランスにしたい(プラセボの割合
を減らしたい).
4)3群以上でデザインしたい.
5)比例ハザード的な効果ではない.
79
乱数を発生させる道具
80
データの発生
data data;
r1=-log(0.650)/5;r2=-log(0.800)/5;
do n=142;do i=1 to 1000;
dose=0;do j=1 to n;
t=ranexp(4989)/r1;censor=2;
if t gt 5 then do
t=5;censor=0;end;output;end;
dose=1;do j=1 to n;
t=ranexp(4989)/r2;censor=2;
if t gt 5 then do
t=5;censor=0;end;output;end;end;
end;
81
ODSによる検定結果の集計
ods listing close;
proc lifetest data=data ;
time T*censor(0);strata dose;
by n i;
ods output HomTests=out;
run;
ods listing;
data out;set out;
if 0<Probchisq<0.05 then sign=1;else sign=0;
proc freq;tables test*sign/nopercent nocol;82
検出力の比較
表 : Test * sign
度数
|
列のパーセント|-2Log(LR|Log-Rank|Wilcoxon|
|)
|
|
|
--------------+--------+--------+--------+
0 |
186 |
190 |
194 |
| 18.60 | 19.00 | 19.40 |
--------------+--------+--------+--------+
1 |
814 |
810 |
806 |
| 81.40 | 81.00 | 80.60 |
--------------+--------+--------+--------+
合計
1000
1000
1000
合計
570
2430
3000
83
ダウンロード

2 - 東京理科大学